二甲雙胍與心臟之間有著怎樣耐人尋味的故事呢?跟著Howlett教授一同來(lái)經(jīng)歷一段為期60年的心血管獲益“時(shí)光旅行”吧~

        來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道

        降糖藥與心臟的恩怨情仇是近十年來(lái)學(xué)術(shù)界關(guān)注的焦點(diǎn)，其中的波瀾起伏不亞于一部大片。有些降糖藥因心血管獲益而聲名鵲起，還有一些因心血管隱患而受“黑框警告”等懲罰，甚至被迫退出市場(chǎng)。

        作為誕生于1957年的經(jīng)典老藥，二甲雙胍與心臟之間同樣有著耐人尋味的故事。當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月11日，在葡萄牙里斯本舉行的歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD)2017年會(huì)上，Howlett教授用大量循證證據(jù)將這個(gè)跨越60載的故事娓娓道來(lái)。

        EASD年會(huì)現(xiàn)場(chǎng)

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        擺脫禁忌證的“緊箍咒”

        時(shí)光倒流到二甲雙胍上市伊始，在禁忌證一欄中赫然寫(xiě)有“充血性心力衰竭”和“急性心肌梗死”的字樣。1988年發(fā)表在《糖尿病和代謝》雜志的一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)率先對(duì)這個(gè)“緊箍咒”發(fā)起了“挑戰(zhàn)”：持久性結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈的大鼠在接受二甲雙胍治療后，心肌梗死面積和壞死區(qū)域有所減小，而且呈劑量依賴(lài)性。

        動(dòng)物試驗(yàn)中的發(fā)現(xiàn)能否在人群中應(yīng)驗(yàn)?對(duì)于這個(gè)疑問(wèn)，里程碑式的英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)給出了進(jìn)一步的回答。從1977年到1997年，30年的干預(yù)期結(jié)束后，所有生存患者被納入為期10年的后續(xù)研究。結(jié)果再次顯示，二甲雙胍強(qiáng)化治療能顯著降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，降幅達(dá)33%。

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        改善心梗預(yù)后

        二甲雙胍的心血管獲益之旅一經(jīng)開(kāi)啟，便燃起了學(xué)者們探究該藥在心血管二級(jí)預(yù)防中作用的濃厚興趣。2010年發(fā)表的一項(xiàng)納入近2萬(wàn)例患者的國(guó)際多中心研究(REACH)揭示了糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化患者接受二甲雙胍治療的獲益：與其他口服降糖藥相比，二甲雙胍組全因死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)顯著下降24%的同時(shí)，心血管死亡、心衰死亡、主要不良心臟事件(MACE)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別下降21%、31%和12%。

        試驗(yàn)結(jié)果令人不勝欣喜。事實(shí)上，早在REACH研究結(jié)果公布近6年之前，已經(jīng)有研究證實(shí)了二甲雙胍較其他口服藥物在任何臨床事件、心肌梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低方面的優(yōu)勢(shì)(圖1)。

        圖1. 冠脈介入后患者接受二甲雙胍治療后的獲益

        無(wú)獨(dú)有偶，二甲雙胍的這一優(yōu)勢(shì)在2011年公布結(jié)果的Digami2研究(中位隨訪時(shí)間4.1年)中也得到印證。該研究揭示，不同降糖藥物對(duì)心梗預(yù)后的影響并不相同。

        急性心肌梗死存活出院的2型糖尿病患者在接受二甲雙胍治療后，較常規(guī)治療顯示出死亡(HR=0.65)、心血管死亡(HR=0.7)和癌癥死亡(HR=0.25)風(fēng)險(xiǎn)的顯著降低;但這種獲益在磺脲類(lèi)和胰島素治療的患者中卻無(wú)法得到，胰島素治療甚至顯著增加了非致死性卒中或心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)(圖2)。

        圖2. Digami 2研究顯示二甲雙胍改善心梗后患者的預(yù)后

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        心衰患者與二甲雙胍的“鵲橋相會(huì)”

        心衰患者無(wú)法使用二甲雙胍?答案是否定的，因?yàn)樽畛醯恼J(rèn)識(shí)正被越來(lái)越多的正向結(jié)果所打破。一項(xiàng)于2012年發(fā)表的薈萃分析顯示，二甲雙胍可以降低糖尿病患者新發(fā)心衰風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還能提高糖尿病合并心衰患者的生存率。

        證據(jù)是指南更新的基礎(chǔ)。2008年，加拿大糖尿病協(xié)會(huì)《臨床實(shí)踐指南》推薦將二甲雙胍作為糖尿病合并心衰患者的一線用藥;而就在1年之前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已將心衰從二甲雙胍的絕對(duì)禁忌證中移除;2011年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)在指南中同樣支持腎功能正常的穩(wěn)定性心衰患者接受二甲雙胍治療。

        這些指南和聲明，都無(wú)一例外地對(duì)二甲雙胍應(yīng)用于糖尿病合并心衰患者持積極態(tài)度。

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        非糖尿病患者亦可獲益

        近幾年，部分針對(duì)非2型糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍的心血管相關(guān)研究均未得出陽(yáng)性結(jié)果。就在業(yè)界學(xué)者準(zhǔn)備蓋棺定論之時(shí)，備受矚目的REMOVAL研究結(jié)果給了這部分人“當(dāng)頭一棒”： 成年1型糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍3年，最大頸動(dòng)脈中層厚度(cIMT)值有所下降——后者，正是重要的心血管危險(xiǎn)因素之一。就藥理機(jī)制層面而言，二甲雙胍的有益作用不止于此，抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗栓和抗炎作用都已得到公認(rèn)。這些優(yōu)勢(shì)為該藥帶來(lái)降糖之外的心血管獲益提供了有力依據(jù)。

        總之，回顧二甲雙胍60年一路走來(lái)的歷程，多項(xiàng)前瞻性/觀察性研究結(jié)果均證實(shí)了該藥對(duì)心血管的長(zhǎng)期獲益。此外，對(duì)二甲雙胍禁忌證的部分解除，使得更多患者受益于它。未來(lái)，期待二甲雙胍在非2型糖尿病患者中的應(yīng)用得到更多長(zhǎng)期證據(jù)的驗(yàn)證。